公元前60年，匈奴统治集团发生政策交替，内部王位争夺激烈。右贤王在老单于的阏氏（妻子）的支持和帮助下，夺取了单于位。日逐王老贤掸因与新单于争夺权位而处境危机，遂率众归属汉朝。汉宣帝令郑吉率龟兹、渠犁兵5万人去迎接先贤掸，封他为归德侯，任命郑吉为西域都护。这样，西域就正式并入了中国中原汉朝的版图。
西域都护府的建立不仅是新疆历史上的一件大事，而且也是我国统一的多民族国家的形成和发展史上的一件大事，有着极其重要的意义。
首先，西域都护府的建立对于维护西域与内地的统一，促进边疆地区社会经济发展和中西经济、文化交流等方面有着重要的作用。
其次，西域都护府的设置，标志着西域地区正式并入中国中原汉朝版图，成为统一的民族国家不可分割的一个组成部分。