硫是最常见的毒物，也是引起催化剂活性衰退的主要物质，原料气中的硫一般以硫化氢（H₂S）和硫氧化碳（COS）的形式存在。硫化氢与活性铜反应。（H₂S+Cu=CuS+H₂）在合成甲醇反应条件下，COS分解：COS＋H₂=CO＋H₂S生成的H₂S再与活性铜反应生成无活性的硫化铜。
新还原的催化剂在250℃，COS浓度为23~41ppm条件下，中毒时间超过42小时，CO转化率将下降40％而使催化剂失去使用价值。防止催化剂中毒的唯一途经是严格控制净化脱硫工序的工艺指标，要控制新鲜气总硫含量≤0.1ppm。